文 | 医曜
默沙东再次对中国创新药资产出手，这一次瞄准的不再是 ADC 药物，而是双抗药物。
8 月 9 日，默沙东与同润生物达成 BD 交易，以 7 亿美元首付款的价格，拿下了 CD3/CD19 双抗药物 CN201 的全球权益。这也是继百利天恒之后，中国创新药 license-out 第二高的首付款。
图：中国双抗管线 BD 一览，来源：锦缎研究院
无论是之前百利天恒的 BL-B01D1，还是同润生物的 CN201，它们都是基于双抗平台的技术。算上 2022 年以 5 亿美金首付款授权给 Summit 公司的 AK112，双抗平台屡现大交易。
中国双抗资产接连获得 MNC 的青睐，这与前两年 MNC 扫货中国 ADC 如出一辙。中国双抗管线，似乎开始接替 ADC，成为全球大药企最关注的前沿资产。
01 中国资产崭露头角
截至目前，全球共有 15 款双抗药物曾获批上市，除首款双抗产品 Catumaxomab 因市场表现不佳退市外，其他 14 款产品均正常销售。 其中就包括康方生物获批上市的两款双抗产品，中国创新药公司已经在全球双抗赛道中占据一席之地。
2024 年上半年，全球双抗药物市场销售额超 60 亿美元，这还是在没有考量很多 2023 年刚进入商业化阶段潜力产品的情况下。也就是说，全球双抗药物市场规模将在 2024 年首次突破百亿美元大关。
图：全球已上市双抗药物一览，来源：锦缎研究院
复盘全球双抗药物发展之路，商业化进程并不平坦。Catumaxomab 作为全球首款上市的双抗药物，用于治疗 EpCAM 阳性肿瘤引起的恶性腹水，率先在癌症领域开启了双抗治疗时代。然而，这款药物售价高昂，副作用大，几乎没有市场。2014 年被停止销售，最终在 2017 年 6 月正式退市。
受限于首款双抗药物孱弱的市场表现，动摇了药企在双抗赛道中的信心。至 2020 年之前，全球也仅有两款双抗药物上市，分别是 2014 年上市的 Blinatumomab 和 2017 年上市的 Emicizumab。
不过这两款上市的双抗产品很快向市场证明，不是双抗平台不给力，而是 Catumaxomab 做得太差劲。安进 Blinatumomab 营收一路增长，有望在今年突破 10 亿美元大关；罗氏 Emicizumab 营收更是突破 50 亿美元，成为药王级别的产品。
受这两款双抗产品带动，药企开始重新关注双抗平台，尤其是 2022 年更是成为双抗药物的爆发之年，仅当年就有 5 款产品获批上市。此后，每年均有数款产品获批，双抗赛道真正进入了活跃期，就连早已退市的 Catumaxomab，也在凌腾医药的临床管线上又起死回，重启了恶性腹水适应症研发，还试图向胃癌和膀胱癌适应症扩展。
值得一提的是，双抗并非聚焦于癌症技术平台，除了在癌症领域表现出节节攀高的获批数量外，在非癌领域市场显得异常活跃。2024 年 4 月，Nature 刊发了 CD19/CD3 双抗 Blinatumomab 成功治疗 6 名难治性类风湿性关节炎患者的研究，为双抗市场又打开了一扇大门。
默沙东巨额拿下 CN201 的原因，除了看中 CN201 在恶性肿瘤患者中具有良好的治疗前景外，更重要的是，早期临床数据已有力证明 CN201 对于靶向并耗竭循环 B 细胞和组织 B 细胞具备潜力，默沙东将研究其自免疾病新型可扩展疗法的潜力。
双抗药物的路越走越宽，这也是为何 MNC 将被目光聚焦于中国双抗资产的原因。
02 康方生物：敢与药王试比高
康方生物无疑是国内双抗龙头，已获批上市了卡度尼利和依沃西两款双抗药物，且每款都有全球首发的头衔。卡度尼利是全球首个肿瘤免疫治疗双抗新药；依沃西是全球首个获批上市的 「肿瘤免疫+抗血管生成」 机制的双抗新药。
基于双抗药物的放量，康方生物业绩也迎来了暴涨时代。2023 年总收入为 45.26 亿元，同比增长达 440%，其中开坦尼 （PD-1/CTLA-4）2023 年销售额为 13.58 亿元，占产品总销售额 83%，不仅抵消了其他产品 51% 的销售额下滑，还为总销售额带来高达 48% 的正增长。
图，康方生物业绩一览，来源：康方生物
除商业化层面的成功外，康方生物亦是 BD 出海的大赢家之一。依沃西 （PD-1/VEGF） 还未上市，就在 2022 年底成功 BD 给了美股公司 Summit，仅首付款就高达 5 亿美元。也正是凭借依沃西的海外权益，Summit 在美股中重新焕发活力，今年股价暴涨仅 350%。
今年 5 月底，康方生物发布依沃西Ⅲ期研究 HARMONi-2 临床结果，再次将双抗药物推向高潮。数据显示，依沃西单药对比 K 药单药一线治疗 PD-L1 表达阳性 （PD-L1 TPS≥1%） 的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者，达到无进展生存期 （PFS） 的主要研究终点，获决定性胜出阳性结果，成为全球首个且唯一在Ⅲ期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于 K 药的药物。
随即，Summit 在 2024 年 6 月与康方生物修订许可协议，在原美国、加拿大、欧洲及日本的许可地区基础上，扩大至中美洲、南美洲、中东及非洲地区。根据新修订协议，康方生物可获得 7000 万美元首付款和里程碑款，以及销售提成。
除两款已经上市的药物外，康方生物还有多款潜在全球首创或同类最佳的双抗药物，包括 AK129（PD-1/LAG-3）、AK130（TIGIT/TGF-β）、AK131（PD-1/CD73） 和 AK132（Claudin18.2/CD47）。
03 百利天恒：玩出多抗新花样
双抗是肿瘤免疫的迭代产品，ADC 是化疗的迭代产品，而免疫治疗+ADC 是未来肿瘤联合治疗的核心方向之一。当多数药企还在尝试开展双抗与 ADC 联合治疗时，百利天恒已在双抗技术基础上研发双抗 ADC，创下出海首付款之最的双抗 ADC 药物 BL-B01D1，正是基于其自研的双抗 SI-B001 研制而来。
2024 年 7 月，BL-B01D1 治疗晚期实体瘤 I 期临床研究结果在国际顶级杂志 《柳叶刀肿瘤》 发表，在既往治疗失败的多种实体肿瘤患者中均表现出突破性疗效，特别是在多药耐药后晚期肺癌和鼻咽癌上，客观缓解率 （ORR） 是目前所有治疗药物中最高的。
临床数据显示，在 EGFR 突变非小细胞肺癌患者中，BL-B01D1 客观缓解率 （ORR） 达 52.5%，疾病控制率 （DCR） 达 87.5%，而目前标准治疗 ORR 为 26.7%—48.1%；在 EGFR 野生型非小细胞肺癌患者中，BL-B01D1 的 ORR 达 30.6%，DCR 达 87.1%，而目前标准治疗药物有效率仅为 16.6%；在鼻咽癌患者中，BL-B01D1 的 ORR 达 37.8%，DCR 达 100%，而标准治疗 ORR 为 23.5%—37.6%。
据百利天恒官网显示，BL-B01D1 针对非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、乳腺癌等多种癌症开展了单药及联合用药的 11 项临床试验，其中，EGFR 突变型非小细胞肺癌、EGFR 野生型非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌、HER2-HR+乳腺癌等 6 项临床试验已处于Ⅲ期阶段。
图：BL-B01D1 临床试验开展情况，来源：百利天恒官网
既然双抗能成药，那么多抗理论上也行得通，百利天恒除了在研的 SI-B001、SI-B003 等双抗外，又开发了 GNC-038、GNC-039 和 GNC-035 等 3 款全新机制创新药，目前均已进入Ⅰ期临床试验阶段，该 3 款新药是全球前 3 个进入临床研究阶段的四体分子，此外，还有 3 款未披露靶点的多抗药物处于临床前阶段。
图：百利天恒多抗临床管线，来源：公司官网
在双抗的赛道上，百利天恒不仅从双抗升级到多抗，且与 ADC 融合开发双抗 ADC，在临床开发上，又进行双抗 ADC（BL-B01D1） 和双抗 （SI-B003） 用于多种癌症的临床试验，堪称最具备想象空间的选手。
04 同润生物：起得早又赶得巧
同润生物是药明生物在 2018 年孵化成立的 biotech 药企。据 CDE 官网显示，其从成立以来一共进行了 CN201、CN202、CN401 和 CN1 等 4 款 1 类新药的临床试验。
在创新药寒冬的持续下，包括 MNC 在内的药企均受到较大的资金压力，砍管线成了应对寒冬的必要手段，同润生物也不例外。据润生物官网显示，其目前的临床管线上仅剩下 CN201 和 CN808002 等两款产品，除了 CN201 处于临床试验阶段外，CN808002 仍处于临床前阶段。
图：同润生物临床管线，来源：公司官网
安进的 Blinatumomab 作为全球首款且唯一获批的 CD3/CD19 双抗，至今已过去十年，但仍未有相同靶点的双抗获批上市。虽然安进经营该款药物十年，才有机会将其孵化成 「十亿美元分子」，但 Blinatumomab 自上市以来的市场表现非常稳定，年度销售额一直持续增长，这也为 CD3/CD19 靶点留下了良好的印象。
国内 CD3/CD19 双抗管线本就不多，而作为在该赛道 「起床」 最早的同润生物，在应对创新药寒冬的管线调整上，最终只保留了 CN201。2024 年美国临床肿瘤学会 （ASCO） 年会上，同润生物公布了 CN201 治疗复发/难治性成人急性 B 淋巴细胞白血病 （R/R B-ALL）Ⅰ期研究结果。
临床数据显示，在目标剂量达到 20 mg 及以上的剂量组，总缓解率达 70% 以上，且获得缓解的患者 90% 以上为 MRD 阴性。此外，在安全性方面，总体 CRS 发生率不到 30%，且以 1 或 2 级为主，3 级 CRS 发生率为 3.9%，无 4 级以上 CRS 发生，入组的 51 例成人患者，尚未出现 ICANS。
对比 Blinatumomab 治疗 R/R B-ALL 患者需 24 h 持续静脉输注，共 28 天的给药方式，CN201 因增加了 Fc 段，半衰期较长，每周只需给药一次，且每次只需持续 2—3h 左右，患者依从性得到了显著提高。
优异的临床数据和颠覆市场现有 CD19/CD3 双抗给药方式的 「临门一脚」，让急于布局自免领域的默沙东看中了 CN201。
05 信达生物：铁树何时开花？
信达生物是国内最早布局双抗管线的药企之一，但却并没有实际成绩。
尤其是这些年信达生物在双抗上的布局，略显浮躁。对比 2021 年以来年报中临床管线规划，不难看出信达生物在双抗布局上的彷徨。2021 年报显示，信达共有 6 款双抗管线；而 2022 年报中，IBI-321、IBI-319 和 IBI-315 消失不见；2023 年报中，之前的 IBI-323 又消失不见。
图： 信达生物双抗管线产品变化，来源： 锦缎研究院
加上在 2021 年消失不见的 IBI-318，信达生物一共砍掉了 5 个双抗管线产品。更有意思的是，信达生物砍双抗管线的同时，可整体双抗管线布局却是增加的。2022 年和 2023 年增加的 4 款双抗产品中，除了三抗 IBI3003 用于治疗肿瘤领域，其他 3 款分布在眼科和自免领域，而此前，其双抗布局为单一的肿瘤领域。
信达之所以这么做，或许是看到了罗氏 Faricimab 的潜力。Faricimab 首个不完整年度的销售额就达到了 6.88 亿美元，今年上半年更是创下 21.54 亿美元的销售佳绩，这让信达生物也看到了 VEGF 双抗在眼科领域的巨大前景。为了在眼科双抗赛道上分一杯羹，信达双抗注意力也逐渐从肿瘤转移到眼科。
